Концентрат и капсулы Програф — инструкция по применению

“Програф” (Prograf) является иммунодепрессантом и используется для профилактической терапии, лечения и предотвращения отторжения трансплантированных жизненно важных органов. Препарат принадлежит к макролидам. Это антибиотики с малой токсичностью, оказывающие бактериостатическое, бактерицидное воздействие.

Медикамент подавляет активность цитотоксических лимфоцитов, приводящих к отторжению трансплантированных тканей. Средство используется при пересадках сердца, почек, печени и других органов, а также при резистентности во время иммуносупрессивных терапий с обычными режимами.

Показания к применению

На рынке существует две формы выпуска, инструкция для каждой, кроме общих случаев применения, имеет некоторые особенности. Все формы используют для профилактических мер и лечебных курсов.

Применения капсул:

• Пересадка органов (печени, сердца, поджелудочной железы, почек)
• Профилактика при отторжениях, неприживаемости
• Миастения
• Ревматоидные артриты, если общепринятая терапия не дает результатов
• Нефрит волчаночного типа при низкой результативности кортикостероидных средств, появлении болезненных реакций от них
• Рефракторный интенсивный язвенный колит типа (средний, тяжелый) с резистентностью к кортикостероидам и зависимостью от них.

Концентрат для приготовления раствора, вводимого внутривенно:

• Неприживаемость аллотрансплантата
• Неприживаемость аллотрансплантатов при резистентности к другим методам иммуносупрессивных терапий.

Состав

В медикаменте во всех формах его выпуска содержится такролимус (активный ингредиент) и неактивные вещества.

Неактивные (вспомогательные) ингредиенты:

• Капсулы содержат гипромеллозу, натрия кроскармеллозу, лактозу, стеарат магния
• Составляющие оболочки: титана диоксид, оксиды железа, желатиновая смесь
• Надписи на оболочке состоят из фармацевтической глазури, лецитина сои, симетикона, оксида железа, гипроллозы, спирта;
• Концентрат включает раствор гидрогенезированного касторового масла, спирт.

Лечебные свойства

Такролимус связывает цитозальный белок, обеспечивающий внутриклеточную аккумуляцию вещества. Активные ингредиенты медикамента выступают ингибиторами кальценеврина. Результат этого — кальций-зависимое снижение сигнальной трансдукции. Этот механизм уменьшает активность лимфокинных генов.

“Програф” – иммуносупрессивное средство с высокой активностью. Его влияние заключается в подавлении образования лимфоцитов цитотоксического типа. Именно их активность препятствует приживлению трансплантированных тканей. Препарат уменьшает образование и действие лимфокинов (интерлейкинов, у-интерферонов), задействование Т-клеток, рост В-клеток, интенсивность которого обуславливают Т-хелперы.

Распределение

Такролимус, попадая в кровь, интенсивно и быстро взаимодействует с ее клетками. Его пропорции (цельная кровь/ плазма) – 20:1. Больше 98,8% лекарства взаимодействует с кровяными белками. Вещество обладает способностью глубоко распространяться по тканям органов.

Всасывание

Действующее вещество средства хорошо распространяется из ЖКТ. Средний период образования наибольшей концентрации – 1–3 ч при пероральном употреблении. Некоторые больные имеют медленный процесс абсорбции. Средний показатель биодоступности капсул – 20–25%. Главный участок впитывания – верхний сегмент ЖКТ.

После начала перорального употребления стандартных доз (0,3 мг/кг/сут) у прооперированных с трансплантированной печенью равновесие количества медикамента достигается в 3-дневный период. У них показатель биодоступности “Прографа” снижался после умеренно жирной еды.. При употреблении вместе с едой интенсивность впитывания падала. Интенсивность образования желчи на нее не воздействует.

Выведение

Такролимус обладает невысоким клиренсом (коэффициентом очищения организма от медикамента): причем в детском возрасте он выше приблизительно в 2 раза. На повышение метаболизма и клиренса влияет пониженный гематокрит, гипопротеинемия, кортикостероидный средства.

Полувывод – длительный, нестабильный. Показатель для здоровых людей – 43 часа. После пересадки печени – 11,7 (взрослые) и 12,4 (дети). У взрослых с пересаженной почкой – 15,6 ч. Такролимус на 99% перерабатывается и выводится с калом, небольшая часть (2%) – с уриной.

Капсулы “Програф”

Капсулы (10 шт.) запечатаны в блистеры, коробка из картона содержит 5 блистеров из фольги и поливинилхлорида, помещенных в алюминиевую запечатанную обертку, внутри ее также находится 1 г силикагеля для защиты от влаги.

Желатиновые непрозрачные капсулы с порошком белого цвета в трех вариантах дозировки:

•    №5, 0,5 мг, оболочка желтая с красной маркировкой «0.5 mg» и «[f]607»
•    №5, 1 мг, белые, маркировка красным шрифтом «1 mg» и »[f]617»
•    №4, 5 мг, темно-красные, маркировка «5 mg» и «[f]657».

Способ применения

Капсулы предназначены для употребления перорально или для водного растворения их порошка при введении назогастральным зондом.

Дозировку меняют, выходя из индивидуальных потребностей, учитывая показатели мониторинга препарата в организме.

Концентрат для раствора “Програф”

Концентрат выпускается в стеклянных прозрачных ампулах (USP тип I). Это прозрачная жидкость без цвета, содержащая в 1 мл 5 мг такролимуса. Ампула с бумажной белой наклейкой с черным шрифтом маркировки имеет сверху синий ободок и содержит 1 мл раствора. В пачке из картона находится контурная поливинилхлоридная упаковка с ячейками и 10 ампулами.

Способ применения

Концентратом пользуются, придерживаясь правил:

• Введение только разведенным пятипроцентной декстрозой или физиологическим раствором соли. Емкости для приготовления (стеклянные, пластиковые) без поливинилхлорида. Его крайне нежелательно использовать не разведенным
• Жидкости должны быть чистыми – прозрачными, без цвета
• Струйное вливание не рекомендуют
• Показатели для инфузий – 0,004–0,1 мг/мл при суточной норме – в границах 20–500 мл;
• Остаток вещества запрещено хранить больше 24 часов.

Дозировка

Дозировка зависит от трансплантируемого органа, возраста и веса больного, особенностей метаболизма.

Пересадка печени. Стартовый иммуносупрессивный курс:

1. Взрослые: начинают принимать 0,1–0,2 мг/кг/сут за 2 раза через рот (перорально), по прошествии 12 часов после хирургии. В/в ввод начинают с 0,01–0,05 мг/кг/сут, продолжительность вливания — сутки
2. Дети: прием через рот (перорально) – 0,3 мг/кг/сут за 2 подхода. В/в вливание – 0,05 мг/кг/сут, продолжительность — сутки.

Поддержка (взрослые и дети)

При поддерживающей терапии дозы уменьшаются, иногда прекращают принимать медикаменты иного иммуносупрессивного курса, оставляя Програф в роли основы. После операции организм меняет фармакокинетику, поэтому дозу корректируют. Чтобы достичь сходной концентрации такролимуса, детская доза в 1,5–2 раза больше, чем для взрослых.

Неприживаемость (взрослые, дети)

Случаи отторжений требуют повышенных доз, сочетающихся с кортикостероидами, непродолжительной терапией моно или поликлональными антителами. При выявлении токсичности дозировка Прографа уменьшается.

Пересадка почки. Начальная иммуносупрессия:

• Взрослые: без базисного лечения – 0,3 мг/кг/сут за 2 подхода перорально через сутки после хирургии, с базисным курсом – 0,2 мг/кг/сут за 2 подхода. В/в вливание  – 0,05–0,1 мг/кг/сут на протяжении 24 ч.
• Дети: перорально 0,15 мг/кг. После хирургии в/в капельно 0,075–0,1 мг/кг/сут на протяжении 24 ч., пока нет возможности принимать капсулы. После этого – перорально в начальном количестве 0,3 мг/кг/сут за 2 подхода.

Поддержка (взрослые, дети): как и при пересадке печени. Режим корректируется, выходя из индивидуальных качеств организма.

Отторжения (взрослые, дети): как и для печени.

При отторжениях сердца: перорально 0,3 мг/кг/сут за 2 раза. В/в 0,05 мг/кг/сут на протяжении 24 ч.

Противопоказания

Противопоказания касаются чувствительности пациента к отдельным ингредиентам медикамента.

Терапия такролимусом противопоказана при чувствительности к следующим веществам:

• К такролимусу, препаратам макролидной группы
• К касторовому маслу или иным составляющим.

При беременности и грудном вскармливании

Беременным “Програф” не прописывают, кроме когда потенциальная польза выше, чем риск для плода. Такролимус проникает через плаценту. Редко наблюдались преждевременные роды, возникновение гиперкалиемии у младенцев. При принятии медикамента беременным обязательно контролируют почечную деятельность. Кормление грудью прекращают, поскольку медикамент попадает в грудное молоко.

Меры предосторожности

При терапии “Прографом” учитывают ряд предосторожностей. Особое внимание уделяют таким факторам:

• Проведение исследований АД, ЭКГ, неврологических, офтальмологических параметров, количества глюкозы, электролитов обязательное. Проверяют почечную, печеночную деятельность, состояние крови
• Действие на кожу солнечного света, ультрафиолета ограничивают
• Для уменьшения анафилактических реакций от касторового масла в составе концентрата, пациентам, чувствительным к нему, Програф вливают медленно или перед процедурой вводят антигистаминные средства
• При введении назогастрально зонд должен быть без поливинилхлорида, поскольку такролимус абсорбируется ним. То же касается трубок, шприцов
• Для переведенных на «Програф» антилимфоцитарную терапию не проводят.

Правила для больных с особенностями:

1. Тяжелая форма недостаточности печени является причиной уменьшения дозы наполовину
2.  При почечной недостаточности фармакокинетика остается той же, изменение дозировки не проводится, но нефротоксическое влияние такролимуса учитывают и контролируют состояние почек
3. Совместное применение с циклоспорином, замедляет вывод последнего, при этом повышаются токсические реакции. На Програф переходят осторожно после циклоспорена, предварительно проанализировав концентрации медикаментов. Обычно его начинают принимать перорально по прошествии 12–24 часов после циклоспорина.

Сразу после хирургии определяют минимальные значения такролимуса. для этого исследуют кровь. Режим терапии, дозировки корректируются несколько дней. Доза обязательно корректируется при приеме других медикаментов. Минимальный показатель такролимуса для успешного начала курса — ниже 20 нг/мл. Это значение сразу после операции на печени – 5–20 нг/мл, на почке – 10–20 нг/мл. Для курса поддержки рекомендуемое значение – 5–15 нг/мл.

Перекрестные лекарственные взаимодействия

Наблюдаются некоторые особенности при совместном применении “Прографа” с другими лекарствами.

Совместимость с другими медикаментами:

• Учитывают, что антикоагулянты, противодиабетические добавки имеют высокую аффинность к белкам крови
• Токсичность повышают препараты с нефро- и нейротоксическими воздействиями: аминогликозиды, ингибиторы гиразы ( ванкомицин, ацикловир)
• Часто наблюдается гиперкалиемия, тогда снижают потребление калия и веществ, влияющих на его накопление
• Аттенуированные вакцины понижают результативность «Прографа».

Изменение доз требуется при приеме при сопутствующем лечении таких средств (уровень такролимуса возрастает, так как они ингибируют CYP3A4):

• Почти всегда при лечении кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом, эритромицином
• Редко при приеме клотримазола, никардипина, кларитромицина, даназола, кальциевых антагонистов (дилтиазема, нефазодона), медикаментов, повышающих ВИЧ-протеазу.

Средства,  понижающие такролимус (индуцирующие CYP3A4):

• Почти всегда при лечении рифампицином (рифампином), фенитоином
• Иногда при употреблении фенбарбитала, зверобоя.

Совмещение с другими веществами:

• Уровень фенитоина возрастает при терапии “Прографом”
• Метилпреднизолон повышает/понижает такролимус — зависит от индивидуальных особенностей
• Нефротоксичность повышают амфотерицин В, ибупрофен
• Циклоспорин выводится медленнее, если используется с такролимусом. Иногда наблюдаются реакции синергичного/аддитивного типа. Комбинированный курс этими препаратами нежелателен людям, ранее принимавшим циклоспорин
• Сок грейпфрута повышает концентрацию лекарства
• Такролимус воздействует на контрацептивы стероидного типа, что учитывают при защите от беременности
• Препарат становится нестабильным в щелоке, поэтому исключают совместный прием с подщелачивающими медикаментами – ацикловиром, ганцикловиром.

Потенциальное взаимодействие (обнаруженное при опытах):

• Метаболизм ингибируется бромокриптином, кортизоном, дапсоном, эрготамином, гестоденом, лидокаином, мефенитоином, миконазолом, мидазоламом, нилвадипином, порэтидроном, хинидином, тамоксифеном, (триацетилом) олеандомицином и верапамилом
• Цитохром Р450 3A индуцируется карбамазепином, метамизолом, изониазидом, поэтому доза Прографа корректируется при их приеме.

Побочные эффекты

Описанные реакции, в большинстве, обладают обратимым характером или исчезают при уменьшении доз. При приеме перорально они возникают реже.

Список побочных действий:

• Сердце, сосуды: гипер- или гипотензия, нарушенный сердечный ритм, работа сердца, миокарда, проводимости, тромбоэмболитические реакции, ишемические признаки, болезни сосудов. Реже: ненормальные значения ЭКГ, инфаркты, шок, сердечная недостаточность
• Работа печени, ЖКТ: тошнота с рвотой, боли и нарушения работы ЖКТ, эвакуаторной функции, изменения веса, аппетита, воспалительные процессы, язвы, неправильное выделение желчи, ферментообразование. Реже: асцит, непроходимость, поражение печеночных тканей, печеночная недостаточность, симптомы панкреатита
• Кровь, лимфоузлы: анемичные состояния, лейкопения, геморрагические нарушения, лейкоцитоз. Реже: отклонения в гематопоэтической системе, микроангиопатия тромботического характера
• Почки: нарушение работы, интоксикация, редко: повышенное содержание белка в крови
• Метаболизм: проблемы с усвоением калия, магния, фосфора, кальция, сахарный диабет, гиперлипидемия, ацидоз, гипогликемия
• Мышцы, скелет: судороги, аутоиммунные нервно-мышечные нарушения, реже – болезни суставов;
• Нервная система: тремор, мигрень, нарушение чувствительности, сна, зрения, затуманенность, депрессии, нервозность, нервное возбуждение, эмоциональная лабильность, амнезия. Реже: нарушение речи, паралич, летаргия
• Органы дыхания: нарушенный ритм, одышка, реже: бронхоспазм
• Кожа – зуд, жжение, акне, сыпь
• Новообразования: увеличивается риск появления опухолей, рака кожи

Кроме того, возможны аллергические и анафилактические реакции, повышается подверженность инфекциям повышается. А также могут проявиться: локализованные участки боли, жар, отечность, астения, гипертрофия желудочка сердца.

Передозировка

Признаки: тремор, мигрень, тошнота, крапивница, летаргия, увеличение азота мочевины в крови, креатинина.

Лечение: промывание (клизмы), адсорбенты, симптоматические, поддерживающие меры.

Такролимус не имеет антидота, диализ неэффективен. В отдельных случаях проводят гемофильтрацию и диафильтрацию.

Условия и срок хранения

Хранение капсул: сухое место, не выше +25 °C, в герметичной упаковке. Срок годности: 3 года или 1 год после открытия алюминиевой оболочки.

Хранение концентрата: срок годности 2 года, вещество с открытой ампулы используют на протяжении суток. Условия хранения: темное место, не выше +25 °С. после приготовления раствор хранят в емкости (стеклянной, полиэтиленовой) при +2….+8 °С сутки.

Аналоги

«Такролимус-Тева»

Теva/Intas Pharmaceuticals Ltd, Индия/ Laboratorios Cinfa S.A., Испания и др.
Цена от 2200 до 20440 (за 50 шт.) руб.

Действующее вещество: такролимус. Блистеры в картонной коробке, по 10 капсул в блистере, капсула содержит 1, 5 или 0,5 мг такролимуса.

Плюсы

• Позиционируется как полностью идентичный «Прографу»
• Действие максимально приближенное к оригинальному препарату

Минусы

• Более выраженные побочные эффекты, иногда поднимается сахар
• Менее эффективный, чем «Програф», т. к. это дженерик (не оригинальный препарат).

---

«Адваграф»

Astellas Ireland Co. Ltd., Ирландия
Цена от 3050 до 23300 руб.

Действующее вещество: такролимус. 5 блистеров в пакетах из алюминиевой фольги в картонной коробке по 10 капсул в блистере, капсула содержит 1, 5 или 0,5 мг такролимуса.

Плюсы

• Не дженерик – это оригинальное средство, выпускаемое той же фирмой, что и «Програф»
• Лучшая переносимость

Минусы

• Более мягкое действие
• Менее выраженный эффект лечения.

---

«Такросел»

Salutas Pharma, Германия/Sandoz Pvt , Индия
Цена от 1700 до 2600 руб.

Действующее вещество: такролимус. Блистеры по 10 капсул, в капсуле – 0,5, 1 или 5 мг такролимуса.

Плюсы

• Умеренные побочные эффекты, чем в других дженериках
• Менее токсичен

Минусы

• Худшие клинические прогнозы после пересадки почек.

---

Аналогов «Прографу» в форме концентрата пока нет. Но есть его заменители (не аналоги) с другим действующим веществом – циклоспорином:

«Сандиммун»

Novartis Pharma, Швейцария
Цена от 2600 до 11600 руб.

Действующее вещество: циклоспорин. 10 ампул в картонной упаковке в пластиковом контурном ячейковом блистере, 1 мл содержит 25 мг циклоспорина, в ампулах по 1 или 5 мл.

Плюсы

• Менее токсичен, поэтому часто применяется для детей
• Некоторые побочные эффекты менее выраженные

Минусы

• Циклоспорин менее активный, «Програф» и его действующее вещество эффективнее в меньших дозах
• Реакции отторжения на фоне иммуносупрессивной терапии циклоспорином встречаются чаще.

Скачать инструкцию по применению